Les traitements pour le diabète de type 2 et l’obésité ont connu une révolution ces dernières années. Les agonistes du récepteur GLP-1, autrefois réservés aux patients diabétiques, sont désormais au cœur de la gestion de l’excès de poids. Mais les nouvelles générations de ces médicaments - comme le retatrutide, le orforglipron ou le VK2735 - posent des questions nouvelles sur leur sécurité. Les effets secondaires sont-ils vraiment moins graves ? Peut-on les utiliser à long terme sans risque ? Et que dire des versions non approuvées par la FDA, vendues en ligne ou en pharmacie de préparation ?

Comment les nouveaux agents GLP-1 fonctionnent-ils ?

Les agonistes du récepteur GLP-1 imitent une hormone naturelle produite dans l’intestin après les repas. Cette hormone signale au pancréas de libérer de l’insuline, réduit la production de glucose par le foie, ralentit le vidage gastrique et agit sur le cerveau pour réduire la faim. Les premiers médicaments de cette famille, comme l’exénatide ou le liraglutide, étaient injectables et avaient une durée d’action limitée. Aujourd’hui, les nouvelles molécules sont conçues pour être plus puissantes, plus longues et parfois même orales.

Le retatrutide, développé par Eli Lilly, est un agoniste triple : il active les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon. Dans les essais de phase II, les patients ont perdu jusqu’à 24,2 % de leur poids corporel après 48 semaines. Le orforglipron, lui, est le premier agoniste GLP-1 pris par voie orale. Il a montré une perte de poids de 15 à 20 % en comparaison avec un placebo, avec une réduction moyenne de la circonférence de la taille de 10 cm. Le VK2735, un agoniste dual GLP-1/GIP, a atteint 15 % de perte de poids en seulement 13 semaines dans les essais de phase II.

La différence avec les anciens traitements ? Ces nouveaux agents ne se contentent pas d’agir sur un seul système. Ils ciblent plusieurs voies métaboliques en même temps, ce qui augmente leur efficacité - mais aussi leur complexité.

Les effets secondaires les plus fréquents : toujours les mêmes ?

Malgré leur innovation, les nouveaux agents GLP-1 ne semblent pas échapper aux effets secondaires gastro-intestinaux. La nausée, les vomissements, la diarrhée et la constipation restent les plus courants. Selon les normes de l’American Diabetes Association (2025), entre 30 % et 50 % des patients les rencontrent. Pour certains, c’est temporaire : 70 à 80 % des symptômes disparaissent après 4 à 8 semaines de traitement stabilisé.

Le paradoxe ? Même les agonistes multiples - censés améliorer la tolérance - ne réduisent pas ces effets. Une étude publiée en 2025 dans PubMed (PMID: 40685266) montre clairement : « Malgré l’approche multi-agoniste, les effets secondaires gastro-intestinaux ne sont pas atténués par rapport aux agonistes traditionnels. »

Les doses élevées aggravent souvent les symptômes. À la dose maximale de retatrutide (12 mg), les nausées sont plus fréquentes qu’à 1 mg. Pour l’orforglipron, les patients prenant 36 mg par jour ont eu plus de troubles digestifs que ceux sous 6 mg. Le défi pour les médecins ? Trouver l’équilibre entre efficacité et tolérance.

Les risques méconnus : muscle, os et nutrition

La perte de poids rapide et importante - parfois plus de 20 % - soulève des inquiétudes sur la santé musculaire et osseuse. Dr. Daniel J. Drucker, professeur à l’Université de Toronto, a mis en garde dans sa revue de 2025 : « La perte de masse musculaire est un risque sous-estimé avec ces traitements. » Les études montrent que jusqu’à 30 % de la perte de poids peut provenir du muscle, pas seulement de la graisse.

Des recherches en cours évaluent l’impact sur la densité osseuse. Des données préliminaires suggèrent une baisse modérée de la densité minérale osseuse chez les patients perdant plus de 15 % de leur poids en moins d’un an. Les experts de l’American Gastroenterological Association rappellent aussi que le risque de pancréatite, bien que rare, reste théorique et doit être surveillé, surtout chez les patients avec antécédents.

La nutrition devient cruciale. Beaucoup de patients réduisent tellement leur apport calorique qu’ils manquent de protéines, de vitamines ou de minéraux. Des suppléments en protéines, en calcium et en vitamine D sont souvent recommandés, mais pas toujours prescrits.

Les versions non approuvées : un danger réel

Les médicaments de préparation (compounded) sont de plus en plus populaires. Ils sont vendus en ligne, parfois à moindre coût, et promettent les mêmes effets que le semaglutide ou le tirzépatide. Mais ils ne sont pas contrôlés par la FDA. Selon l’Université de l’Illinois à Chicago (août 2025), ces produits présentent des risques sérieux : dosages inconstants, impuretés, formulations instables.

Des cas de réactions sévères ont été rapportés : hypoglycémie inattendue, vomissements persistants, douleurs abdominales aiguës. Les pharmacies non conformes aux normes USP <795> ont été associées à 3 à 5 fois plus d’effets indésirables que les produits approuvés. La FDA a émis plusieurs alertes en 2024 et 2025, rappelant que ces produits ne sont pas sûrs.

Les patients doivent comprendre : un médicament « équivalent » n’est pas un médicament équivalent. La qualité, la stabilité, la pureté - tout est différent. Même si le prix est plus bas, le risque n’en vaut pas la peine.

Comment bien les utiliser ? Les bonnes pratiques

La clé pour minimiser les effets secondaires, c’est la titration progressive. Il faut souvent 16 à 20 semaines pour atteindre la dose d’entretien. Sauter des étapes augmente les risques. Les médecins doivent expliquer cela clairement aux patients.

Un suivi régulier est essentiel : poids, masse musculaire, apports nutritionnels, signes de fatigue ou de vertiges. Les patients doivent savoir que la nausée peut passer, mais qu’un malaise persistant ou une perte de force ne doit pas être ignorée.

Les nouveaux agonistes ouvrent la voie à une médecine personnalisée. Certains patients réagissent mieux aux agonistes GIP, d’autres aux agonistes glucagon. À l’avenir, les traitements pourraient être adaptés selon le profil métabolique de chaque individu. Mais pour l’instant, la prudence reste de mise.

Le futur : vers des traitements plus sûrs ?

Les essais de phase III du retatrutide devraient se terminer fin 2025 ou début 2026. Ils incluent des évaluations spécifiques sur la santé cardiovasculaire, rénale et musculosquelettique. Les résultats seront décisifs.

Le VK2735 en version orale pourrait arriver sur le marché dans les deux prochaines années. Si la tolérance digestive s’améliore par rapport aux injections, cela pourrait changer la donne pour les patients qui redoutent les aiguilles.

Des recherches explorent aussi l’usage de ces molécules pour d’autres maladies : maladie du foie gras, troubles neurologiques, maladies vasculaires périphériques. Mais chaque nouvelle indication apporte de nouveaux risques à évaluer.

Le marché mondial des agonistes GLP-1 devrait atteindre 120 milliards de dollars d’ici 2030. Avec cette croissance, la pression pour commercialiser rapidement est forte. Mais la sécurité ne peut pas être sacrifiée.

Que retenir ?

Les nouveaux agents GLP-1 sont puissants. Ils changent la vie de millions de personnes. Mais ils ne sont pas sans risque. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont fréquents, parfois sévères. La perte de poids rapide peut nuire à la masse musculaire et à la santé osseuse. Les versions non approuvées sont dangereuses. La clé du succès ? Une bonne information, une titration lente, un suivi médical régulier, et surtout, choisir uniquement les produits approuvés.

La science progresse. Les patients méritent des traitements efficaces - mais aussi sûrs. La question n’est plus seulement « fonctionne-t-il ? », mais « est-il sûr à long terme ? ».